急性肾损伤是指一种临床综合征,其中肾功能在短时间内被各种侵袭性因素(例如内毒素等)急性发作,且发病迅速且死亡率高。大手术,大出血和严重烧伤是主要原因。目前,急性肾损伤的治疗仍以早期液体复苏或肾脏替代治疗等干预为中心,并且缺乏有效的药物治疗方法。在急性肾脏损伤中针对肾脏线粒体的靶向抗氧化剂治疗仍然是一个挑战。
经过近两年的研究,浙江大学药学院杜永忠教授的研究小组开发出了一种靶向性治疗急性肾损伤的药物,该药物精确递送,有效释放,高浓度分布和长期保留,为重要的基础研究提供了条件用于临床改造。
她的研究结果最近发表在国际知名杂志“科学进展”上,并在“自然评论肾脏病”(NatureReviewsNephrology)中发表。
SS31前药的化学结构及其对急性肾损伤的治疗的示意图
不可治愈的链条损坏
肾腺上皮细胞是急性肾损伤中最重要的受损靶细胞。研究表明,在急性肾脏损伤中,肾小管上皮细胞中的活性氧异常增加并引起线粒体损伤,进而导致细胞凋亡,从而导致这一系列的连锁反应肾功能损伤。
为什么只有几种药物可以抑制这种破坏过程?
这是因为传统的抗氧化疗法无法准确地到达肾小管上皮细胞,即使是这种情况,肾脏也是人体重要的排泄器官,该药物被迅速排泄并且不能形成高覆盖浓度来保护肾脏。破坏线粒体并阻止链破坏。
为此,杜永忠的研究小组试图通过长期的前药研究提出治疗急性肾损伤的新计划。
AKI肾脏靶向载体的筛选,肾脏分布以及L-丝氨酸修饰的壳聚糖载体的肾小管聚集
毒品“火箭”,必须实现的使命
杜永忠的研究小组创新性地开发了一种可提供抗氧化剂SS31的药物,该药物可准确有效地抑制线粒体肾小管上皮细胞线粒体的氧化。SS31是用于治疗老年线粒体疾病和心肌梗塞的临床试验中的新药,它可以高浓度保留在肾小管上皮细胞中,通过保护线粒体来防止细胞死亡。
一切就绪,等待东风将药物运送到急性肾损伤部位。
“我们开发了由两级推进系统和有效载荷组成的发射器,以完成运输功能。”这种新型结构由第一级导弹杜永忠介绍,它使用带正电的低分子量壳聚糖将药物靶向到在肾脏中,次级导弹通过丝氨酸与肾脏的相互作用靶向肾小管上皮细胞。在急性肾脏损伤中,肾小管中的肾脏过度表达的肾脏损伤分子1(Kim-1)。
仅SS31药物从卫星到肾小管的运输仍然具有较差的治疗效果。只有通过实现“星形箭头分离”,才能形成有效的药物递送系统。“发射器到达肾小管后,会与活性氧发生反应,释放出SS31药物,并使星和箭分开到达。”
根据杜永忠的说法,这种药物递送模型与原始药物SS31相比,在肾脏中的分布增加了三倍,从而显着改善了治疗效果,减少了损害肾脏的氧化应激,炎症和细胞凋亡,这是急性的肾脏疾病。有效的药物治疗系统。“这种精确的,循序渐进的,有针对性的给药策略(器官-组织-细胞-细胞器)也可以用于其他肾脏疾病的药物开发。”[资料来源:杭州网]
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